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武汉去哪找代孕妈_武汉代孕条件_45岁去供卵试管Nat Rev:多囊卵巢综合症的基因
来源:http://www.sirenbank.cn  时间:2022-03-25
摘要:Nat Rev,45岁卵子供体管:多囊卵巢综合征基因、衰老和睡眠呼吸暂停多囊卵巢综合征(PCOS)是一种复杂的遗传疾病,影响全球约7%的育龄妇女。从研究PCOS病病因的新方法(基因组关联分析


  Nat Rev,45岁卵子供体管:多囊卵巢综合征基因、衰老和睡眠呼吸暂停多囊卵巢综合征(PCOS)是一种复杂的遗传疾病,影响全球约7%的育龄妇女。从研究PCOS病病因的新方法(基因组关联分析)到老年PCOS患者的生殖和代谢变化特征,2011年发表的研究显示了这种疾病的复杂性。
  2011年,全基因组关联研究(GWAS)首次用于研究多囊卵巢综合征(PCOS)。自2005年单体型图谱出版以来,GWAS已被广泛用于寻找复杂疾病的敏感基因,如肥胖症和2型糖尿病(T2DM)。这种分析方法可以检测整个基因组中所有突变的疾病易感性基因位点,而且这种方法需要预先假设致病基因,这与候选基因策略不同。在中国汉族妇女中进行了PCOS的第一次基因组关联分析(GWAS),并且根据荷兰鹿特丹的PCOS的诊断标准选择受试者(即满足以下三分之二条件的人:月经过少、高雄激素血症和/或超声显示多囊卵巢)。在对744例PCOS病例和895例对照的研究以及两项类似的重复研究(分别为2840例PCOS病例和5012例对照、498例PCOS病例和780例对照)中,研究人员发现了PCOS和染色体2p16.3(OR 0.71)、2p21 (OR 0.67)和9q33.3(OR 1.34)
  研究表明,位于2号染色体p16.3附近的几个基因,包括GTF2A1L和LHCGR,与PCOS关系最密切。GTF2A1L编码TFIIA/样因子(ALF),是一种生殖细胞特异性转录因子,在成人睾丸中高度表达,参与精子形成。GTF2A1L的变异是如何导致PCOS的,现在还不清楚。黄体生成素受体编码孕酮-绒毛膜激素受体(LH/CG-R),是PCOS高度可疑的候选基因。THADA与第2号染色体上的p21位点关系最密切,最早发现于甲状腺腺瘤。在欧洲血统的白人中,一项全球环境评估系统的研究表明,萨德与2型糖尿病有关(T2DM)。9号染色体q33.3上与PCOS相关的区域是DENND1A,它编码一个在正常细胞和肿瘤细胞之间表达不同的区域。DENN可以结合内质网氨基肽酶并对其进行负调节。据报道,肥胖的PCOS患者的血液循环中具有高浓度的内质网氨肽酶。因此,THADA和DENND1A的变化导致PCOS患者发生2型糖尿病和肥胖症的风险。
  GWAS信息反映了这些遗传变异,而不是与这些基因座的连锁不平衡相关的其他遗传变异,这需要进一步的遗传分析来确定。此外,其他种族或族裔群体和其他表型PCOS易感性位点的作用,例如,在由国家儿童健康和人类发展研究所(NICHD)标准诊断的PCOS患者中,需要进一步调查和研究。对单卵双胞胎的研究表明,PCOS遗传的可能性接近80%。然而,在PCOS患者中,由GWAS鉴定的基因位点的研究显示出轻微的疾病风险,这不能解释所观察到的PCOS的遗传变异。这种所谓的“基因缺失”也可以在其他复杂疾病中发现,如2型糖尿病,也可能反映了复杂疾病的罕见(不常见)变异。

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然而,45岁的卵子捐献者试管是GWAS研究疾病发病机制的一种非常重要的新的生物学方法。
  对PCOS病患者随年龄增长的生殖和代谢变化知之甚少。2011年,两项横断面研究比较了绝经后有PCOS和没有PCOS的妇女在第六个十年的生活状况。在这两项研究中,PCOS的诊断是基于NICHD标准,普乌龙的研究还包括绝经前的PCOS患者(这些患者是基于鹿特丹诊断标准),而对照组由生殖功能正常的绝经前妇女组成。Markopoulos等人发现,45岁绝经后PCOS患者体外排卵后,血液循环中总睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮和17-羟基孕酮的浓度较高,游离雄激素指数(FAI)增加。但性激素结合球蛋白(SHBG0)水平低于对照组。没有证据表明PCOS患者的促肾上腺皮质激素释放激素或促肾上腺皮质激素敏感性增加,这表明促肾上腺皮质激素产物的增加不是由于促肾上腺皮质激素反应的改变。地塞米松抑制表明总睾酮和脱氢表雄酮(DHEAS)水平部分归因于肾上腺。Puurunen等人还发现,与对照组相比,绝经后PCOS患者的基础和绒毛膜促性腺激素反应中的雄烯二酮水平更高。此外,他们发现,与对照组相比,调整体重指数后,绝经后PCOS患者的胰岛素抵抗和炎症反应增加。
  在2011年的一项前瞻性研究中,Schmidt等人从1956年至1965年进行了楔形卵巢切除术或单侧卵巢切除术,并在45岁时前往卵子供体管从卵巢的病理基础诊断PCOS。这些患者在1987年接受了测试,而对照组来自一项基于人群的研究。两组人回忆了2008年的复试(在他们生命的第八个十年)。PCOS人群游离雄激素指数(FAI)较高,卵泡刺激素(FSH)和性激素结合球蛋白(SHBG)水平较低,对照组相应值较低,早在1987年也是如此。
  1987年,DHEAS、总睾酮和雄烯二酮水平在绝经前PCOS患者中较高,但在绝经后,这些激素和对照组近似。在绝经后PCOS患者中甲状腺功能减退症的患病率比对照组低。
  总之,这三个研究认为,卵巢和肾上腺起源的雄激素过多综合症和胰岛素抵抗是绝经后PCOS患者合并症。绝经后的PCOS患者随着年龄的增长其雄激素水平下降,以致于超过70岁女性其游离雄激素指数(FAI)的差异。相反,随着年龄的增长,SHBG和FSH水平下降。所有的研究限于小规模的研究,这可以解释甲状腺功能减退发病率的差异。在横断面的研究中,PCOS的准确诊断依赖于病史记载,这有一定的局限性,尽管月经过少和雄激素过多综合症(比如多毛症)是PCOS的典型征状。
  PCOS患者的阻塞性呼吸睡眠暂停综合症(OSA)的发病率增高,45岁去供卵试管独立于肥胖--一个OSA众所周知的危险因素。在PCOS患者中,雄激素水平和胰岛素抵抗和OSA呈正相关。在2011年,Tasali和他的同事提出在PCOS患者OSA是由于胰岛素抵抗,45岁去供卵试管这和其他OSA人群相似。研究者为了验证这一假说,用持续气道正压治疗这类患者,发现患者胰岛素敏感性改善虽然轻微,但有统计学意义。有报道去甲肾上腺素水平显著下降,45岁去供卵试管肾上腺素、皮质醇和瘦素水平没有改变,这个观察性研究认为,胰岛素敏感性的降低受交感神经系统活性调节。合并有OSA的PCOS患者其舒张压并没有升高,随着CPAP治疗显著下降。
  本研究的局限性是可以接受CPAP干预的样本量小,而且,研究对象体型肥胖,平均BMI为48.4 kg/m2。胰岛素敏感性的改善虽然是有统计学意义的,但较轻微(平均7%);在CPAP治疗以后,患者仍然有胰岛素抵抗。以数据建模显示CPAP对于超重的或轻度肥胖的PCOS患者更有效。然而,由于样本量很小,模型的稳定性值得商榷。

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而且,研究认为,OSA是由于PCOS患者胰岛素抵抗,CPAP改善胰岛素抵抗症状。
  总之,2011公开发表的论文将在这一领域有重大影响。

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目前,有效且可复制的研究认为,基因的变异是PCOS的主要病因。而且,该病生殖和代谢的特点一直持续到生育期结束以后,对女性健康影响较大,是女性主要健康问题。最后,和PCOS相关的胰岛素抵抗继发于OSA,CPAP治疗后可以改善。

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